山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南

一、制定目的

為規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，指導(dǎo)山東省內(nèi)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人(以下簡稱B證持有人）選擇與委托藥品匹配性高、業(yè)界認(rèn)可度高、合規(guī)意識強(qiáng)、質(zhì)量體系健全、GMP實施規(guī)范、風(fēng)險處置水平高的受托生產(chǎn)企業(yè)，確保B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系銜接良好、質(zhì)量保證措施完善，特制定本指南。

本指南供山東省內(nèi)B證持有人遴選受托生產(chǎn)企業(yè)參考用。

二、制定依據(jù)

《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及其附錄、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》及其他相關(guān)文件、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

三、遴選要點

（一）總體要求

B證持有人應(yīng)當(dāng)綜合評估受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險識別及防控能力、安全環(huán)?？刂颇芰Φ雀鱾€方面的情況，按照質(zhì)量優(yōu)先、合規(guī)首選的原則，選擇符合委托藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的受托生產(chǎn)企業(yè)，通過委托生產(chǎn)合同和質(zhì)量協(xié)議明確雙方責(zé)任與義務(wù)，建立有效溝通機(jī)制，保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接，確保生產(chǎn)過程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求。

（二）企業(yè)整體運行情況

1.企業(yè)資質(zhì)

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品管理法律法規(guī)，具備與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的生產(chǎn)線和質(zhì)量控制能力，根據(jù)要求通過GMP符合性檢查或者當(dāng)?shù)厥【殖鼍咄馐芡猩a(chǎn)審查意見。如未進(jìn)行過中國的GMP符合性檢查，通過FDA、MHRA、EMA等認(rèn)證的企業(yè)具有同等效力。

2.企業(yè)基本情況

根據(jù)受托品種類型優(yōu)先選擇良性發(fā)展的企業(yè)?？煞謩e從受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗、競爭能力、責(zé)任賠償能力等方面進(jìn)行評價。

2.1企業(yè)規(guī)模

優(yōu)先選擇生產(chǎn)規(guī)模大、生產(chǎn)經(jīng)驗豐富的受托生產(chǎn)企業(yè)。生產(chǎn)規(guī)模評價指標(biāo)一般為企業(yè)占地面積、人數(shù)、學(xué)歷占比、車間及生產(chǎn)線數(shù)量、年度生產(chǎn)能力等。

2.2責(zé)任賠償能力

企業(yè)可通過了解獲取受托生產(chǎn)企業(yè)在藥品研發(fā)投入、企業(yè)的專業(yè)推廣力、市場占比等，尤其是受托生產(chǎn)企業(yè)同類型品種的情況，優(yōu)先考慮綜合實力較強(qiáng)的企業(yè)，同時可優(yōu)先考慮同一集團(tuán)內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

2.3競爭能力

評價指標(biāo)包括但不限于企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新、組織管理、人才培養(yǎng)、合規(guī)運營等能力，可通過受托生產(chǎn)企業(yè)注冊產(chǎn)品數(shù)量、創(chuàng)新藥數(shù)量、在研品種數(shù)量、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備信息化程度、組織管理流程、人才培養(yǎng)機(jī)制、法規(guī)管理等方面進(jìn)行評價。

2.4不良信用記錄

可關(guān)注企業(yè)是否具有以下不良信用情形：

（1）近一年內(nèi)存在兩批次以上藥品抽檢不合格的；

（2）近三年內(nèi)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)不符合藥品GMP要求的；

（3）近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的；

（4）三年內(nèi)存在被國內(nèi)外藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)給予過行政處罰或者責(zé)令不合格藥品召回情況的。

（三）同類型、同劑型產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗、匹配性

優(yōu)先選擇與受托生產(chǎn)藥品類型相似、劑型相同、生產(chǎn)規(guī)模大、生產(chǎn)經(jīng)驗豐富、生產(chǎn)所用設(shè)備及儀器匹配性好的企業(yè)。

1.生產(chǎn)規(guī)模及生產(chǎn)經(jīng)驗

生產(chǎn)規(guī)模評價指標(biāo)一般為同類型、同劑型品種的生產(chǎn)線數(shù)量、生產(chǎn)批量、年度生產(chǎn)能力等。

生產(chǎn)經(jīng)驗一般可從受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)同品種、同類型、同劑型的產(chǎn)品數(shù)量及是否有受托生產(chǎn)、質(zhì)量管理經(jīng)驗等指標(biāo)進(jìn)行評價。

2.與產(chǎn)品的匹配性

可優(yōu)先選擇與受托生產(chǎn)藥品所需要的機(jī)構(gòu)與人員、廠房、設(shè)施與設(shè)備、物料與產(chǎn)品管理、確認(rèn)與驗證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證及控制、產(chǎn)能等方面匹配性好的企業(yè)。

2.1機(jī)構(gòu)與人員

企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備與受托生產(chǎn)藥品相匹配的組織機(jī)構(gòu)與人員，配置生產(chǎn)及質(zhì)量管理人員數(shù)量應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)需求量相適應(yīng)。

（1）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)配備與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的管理人員，實施委托前委托方應(yīng)對受托生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運行情況、對委托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容進(jìn)行評估?？赏ㄟ^查看關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)證明材料及受托生產(chǎn)企業(yè)同類型制劑近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄評估。

（2）針對具體委托品種的生產(chǎn)和質(zhì)量管理，明確其直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員并形成文件。

（3）受托方應(yīng)當(dāng)保證參與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)、檢驗、物料管理等人員接受與受托生產(chǎn)藥品、物料相關(guān)的培訓(xùn)。

（4）質(zhì)量保證人員應(yīng)該充足，技術(shù)人員配比（主要是QA和QC人員占比）較高，一般是10%-15%以上，應(yīng)能滿足企業(yè)年度產(chǎn)能的管理需求。

2.2廠房、設(shè)施與設(shè)備

具備擬受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的廠房、設(shè)施、設(shè)備。

應(yīng)優(yōu)先從廠房防污染及交叉污染布局、設(shè)施設(shè)備性能匹配度、先進(jìn)性上考慮。所用設(shè)備自動化程度高，配備在線監(jiān)測設(shè)備、過程監(jiān)測設(shè)備，與受托生產(chǎn)藥品匹配性較高。

2.3物料與產(chǎn)品管理

是否建立了與B證持有人相適應(yīng)的供應(yīng)商管理程序，是否建立了物料的管理規(guī)程。物料和產(chǎn)品運輸、倉儲管理是否符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否有偏差和OOS管理進(jìn)行處理，并報告B證持有人的機(jī)制。

及時向委托方反饋與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的物料與產(chǎn)品質(zhì)量情況，積極參與B證持有人與物料供應(yīng)商之間的問題溝通。配合B證持有人完成物料與產(chǎn)品質(zhì)量周期性評價。

2.4確認(rèn)與驗證

廠房、設(shè)施與設(shè)備、儀器現(xiàn)有的確認(rèn)與驗證是否滿足受托生產(chǎn)藥品的需求；受托生產(chǎn)企業(yè)按計劃對廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認(rèn)與驗證。如需要補(bǔ)充確認(rèn)/驗證，在產(chǎn)品工藝確認(rèn)/驗證前需要完成相關(guān)工作。

2.5生產(chǎn)管理

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)能夠接受B證持有人對委托生產(chǎn)全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的藥品；生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥受托生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)接受B證持有人選派人員入駐，對生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過程進(jìn)行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督。受托生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)管理實施過程中，有專人與B證持有人對接，建立有效的溝通機(jī)制。

2.6質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

優(yōu)先選擇具有充足質(zhì)量保證人員、擁有全自動分析檢測設(shè)備、先進(jìn)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、與受托生產(chǎn)藥品相匹配的檢驗?zāi)芰Φ膶嶒炇业钠髽I(yè)。

文件管理規(guī)范，能夠保存所有與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，并確保所有的文件和記錄真實、完整、可追溯，可以隨時查詢。

2.7產(chǎn)能

根據(jù)受托生產(chǎn)藥品及共線藥品市場需求量，計算生產(chǎn)線產(chǎn)能，富余產(chǎn)能能夠滿足受托生產(chǎn)藥品的市場需求。

（四）既往接受檢查情況及風(fēng)險管理

1.受托生產(chǎn)企業(yè)既往接受檢查情況

1.1監(jiān)督檢查情況、國內(nèi)外客戶審計情況（包括關(guān)聯(lián)方和合作方）、同劑型生產(chǎn)線接受注冊核查情況；

1.2質(zhì)量內(nèi)審、質(zhì)量管理評審開展情況；

1.3及時跟蹤并執(zhí)行最新政策法規(guī)情況。

2.受托生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險管理

2.1風(fēng)險控制措施制定

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥品風(fēng)險，配合B證持有人定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于一次風(fēng)險研判，制定糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。委托生產(chǎn)藥品發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或者抽檢發(fā)現(xiàn)不合格情況時，快速響應(yīng)，主動配合B證持有人從物料質(zhì)量、生產(chǎn)過程控制、檢測、儲存、發(fā)運等環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)查分析。發(fā)現(xiàn)不符合要求的，應(yīng)當(dāng)依法采取風(fēng)險控制措施。

2.2共線風(fēng)險評估

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立增加共線產(chǎn)品及時告知B證持有人管理機(jī)制。對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他藥品的，B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合B證持有人執(zhí)行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險評估情況設(shè)置必要的檢驗項目、開展檢驗，確保藥品質(zhì)量安全。委托生產(chǎn)線增加共線品種時，需及時告知共線品種B證持有人，并由B證持有人審核確認(rèn)。

2.3藥品安全事件處置：受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。

（五）其他因素

1.受托生產(chǎn)企業(yè)配備專職負(fù)責(zé)溝通對接持有人的專業(yè)團(tuán)隊或成員，雙方共同推進(jìn)意愿較強(qiáng)，高層管理人員對委托生產(chǎn)業(yè)務(wù)重視程度明顯。

2.除委托生產(chǎn)事項外，委托雙方有聯(lián)合開發(fā)創(chuàng)新項目、市場合作、經(jīng)營領(lǐng)域優(yōu)勢互補(bǔ)等良好的合作基礎(chǔ)。

3.同等條件下，鼓勵優(yōu)先選擇易于風(fēng)險控制和溝通交流的企業(yè)。

4.建議優(yōu)先選擇制藥產(chǎn)業(yè)比較發(fā)達(dá)，產(chǎn)業(yè)上下游配套相對健全和集中區(qū)域的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

四、遴選結(jié)果決定

B證持有人質(zhì)量管理部門組織遴選，對受托生產(chǎn)企業(yè)形成遴選報告等材料，可考慮同步評估兩家以上符合上述指標(biāo)的受托生產(chǎn)企業(yè)，結(jié)合委托生產(chǎn)品種的特點，經(jīng)評估能夠滿足委托品種質(zhì)量要求后方可開展委托生產(chǎn)。B證持有人擬更換受托生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)按照指南要求重新履行遴選程序。

文稿來源：山東省藥品監(jiān)督管理局